Anime ini bercerita tentang Louise Françoise, seorang gadis bangsawan yang sangat buruk dalam menggunakan sihir. Oleh teman-temannya ia dijuluki Louise the Zero lantaran ketidakmampuannya dalam menggunakan satu pun dari keempat elemen sihir umum. Pada awal tahun ajaran di Akademi Sihir Tristain, siswa tahun kedua melakukan ritual khusus di mana mereka memanggil familiar mereka, yang berfungsi sebagai mitra dan pelindung abadi. Biasanya familiar yang dipanggil berupa makhluk sihir. Tapi entah kenapa Louise malah memanggil Saito Hiraga, seorang anak remaja biasa dari Jepang.